Stress und Entzündungen • Liem Health Blog • 2022

Stress und Entzündungen • Liem Health Blog • 2022 | Thierry Payet

Stress wurde von der Weltgesundheitsorganisation als „Gesundheitsepidemie des 21. Jahrhunderts“ bezeichnet und verursacht weltweit immense Gesundheitskosten (Fink 2016). 

 

Doch wie lässt sich Stress überhaupt definieren? 

Zunächst stellt Stress die (unspezifische) Reaktion des Körpers auf eine Anforderung dar (Fink 2016). Unser alltägliches Leben innerhalb komplexer Gesellschaftsstrukturen birgt viele (teils unvorhergesehene) solcher Anforderungen, welche wir bewältigen müssen.
Über die gesamte Lebensspanne hinweg müssen wir auf Situationen reagieren, welche im schlimmsten Fall unsere Gesundheit oder Überleben bedrohen (Rohleder 2019).
Die Interpretation von Stressoren obliegt in unserem Körper dem Gehirn, insbesondere der Amygdala. Darüber hinaus spielen bei der Wahrnehmung von Stress und der Reaktion darauf weitere neuronale Strukturen wie der Thalamus, der Hypothalamus, Hirnstammkerne
(z.B. Locus coeruleus), der Neokortex sowie das limbische System wichtige Rollen (Fink 2016). Unser Organismus verfügt über verschiedene Stresssysteme, welche Anpassungen des homöostatischen Zustands modulieren, um entweder Anforderungen angemessen zu bewältigen oder in Bedrohungssituationen tatsächlich das Überleben sicherzustellen. Somit sind die körpereigenen Stresssysteme zwar wichtig, um uns in unserer Umwelt zurechtzufinden und angemessen auf Bedrohungen, bzw. Anforderungen, zu reagieren, jedoch vermitteln sie auch Entzündungsmechanismen. Bei anhaltendem Stress werden also auch anhaltende Entzündungen niedrigen Grades verursacht, welche langfristig schwerwiegende gesundheitliche Beeinträchtigungen zur Folge haben, was im Konzept der allostatischen Last ausführlich beschrieben wurde (McEwen et Stellar 1993).

 

Stresssysteme

  1. Sympathischer Zweig des autonomen Nervensystems (ANS) – Kampf-oder-Flucht-Reaktion

 

Das ANS besteht aus den Gegenspielern Sympathikus und Parasympathikus. Während der Sympathikus Stressreaktionen moduliert, ist der Parasympathikus für den Zustand der Entspannung verantwortlich. Über die Nerven des sympathischen Grenzstrangs im Rückenmark werden die Stressoren ans Gehirn übermittelt und dort verarbeitet. Im Anschluss kommt es zu einer Sekretion von Katecholaminen, v.a. von Adrenalin und Noradrenalin. 

Dadurch kommt es zu physiologischen Anpassungen, wie z.B. Erhöhung des Blutzuckerspiegels, des Blutdrucks und der Herzfrequenz sowie zu einer Stimulierung der Entzündungsreaktion mit einem Anstieg der entzündlichen Zytokine im Blut (Sapolsky et al. 2000). 

 

  1. Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) mit dem Endhormon Cortisol

 

Parallel zu der sehr schnell ablaufenden Anpassungsreaktion durch den Sympathikus, informiert die Amygdala den Hypothalamus über die Stresssituation. Dieser schüttet dann hormonelle Botenstoffe aus, unter anderem das Corticotropin-releasing-Hormon, was in der Hypophyse zu einer Ausschüttung von Adrenocorticotropin (ACTH) führt. Über das Blut gelangt das ACTH zur Nebennierenrinde, welche dann mit einer Cortisolsekretion reagiert.

Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse ist somit in der Lage ebenfalls Einfluss auf den Blutdruck oder Immunmechanismen zu nehmen. 

Zusammen sorgen beide Stresssysteme dafür, dass unser Körper mehr Sauerstoff und Energie bekommt, um schnell zu handeln (Sapolsky et al. 2000). 

 

Wie unterscheidet sich akuter von chronischem Stress?

Bei der ersten Exposition auf einen Stressor laufen die oben genannten Prozesse ab und diese versetzen uns in die Lage mit der Stresssituation umzugehen. Durch den Parasympathikus werden im besten Fall alle physiologischen Anpassungen rückgängig gemacht und der Organismus in den Zustand der Homöostase zurückversetzt. 

Wenn sich jedoch die psychosoziale Stresssituation öfter wiederholt, wie es z.B. bei Stress am Arbeitsplatz, die Pflege von Angehörigen oder Diskriminierung der Fall ist, wird sie zu einem chronischen Stressor. Es gibt ausreichende Belege dafür, dass chronische Stresserfahrungen mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht werden, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Insulinunempfindlichkeit und Krebs (Cohen et al 2012). Weiterhin kommt es durch die Veränderungen der HPA-Achse bei chronisch gestressten Menschen zu einer modulierten basalen Aktivität, einem Verlust des zirkadianen Rhythmus und einer geringeren Gesamtkortisolausschüttung während des Tages (Miller et al. 2007).

Zudem ist aus der Forschung bekannt, dass Entzündungsprozesse eine zentrale Rolle bei der Verbindung zwischen der Exposition gegenüber chronischem Lebensstress und solchen Krankheiten spielen (Rohleder 2019).

 

Während wir die Auswirkungen von akutem und chronischem Stress auf die Entzündungsmechanismen inzwischen besser verstehen, gibt es eine erhebliche Lücke in unserem Verständnis der Übergangsphase zwischen akutem und chronischem Stress. 

Daraus ergibt sich die Schlüsselfrage, ab wann wir wiederholte Stressoren als chronischen Stress zu bezeichnen? Dieser Frage hat sich Nicolas Rohleder in einem deskriptiven Review angenommen, welcher im Folgenden vorgestellt werden soll. 

 

Wie wirkt sich Stress auf die Gesundheit und Langlebigkeit des Menschen aus?

Wie bereits oben näher beschrieben, sind die Anpassungsreaktionen auf akuten und chronischen Stress durch das ANS und die HPA-Achse gut dokumentiert (McEwen et Stellar 1993). Jedoch ist es der internationalen Forschungsgemeinschaft noch nicht gelungen prospektive Zusammenhänge zwischen Veränderungen in den beiden Stresssystemen und Pathogenese von Krankheiten herzustellen. 

Dies hängt damit zusammen, dass die Endhormone des ANS und der HPA-Achse allein keine starken pathophysiologischen Wirkungen haben, sondern vielmehr weitere komplexe Systeme modulieren. Dabei beeinflussen sich diese Systeme gegenseitig in unterschiedlicher Effizienz und mit unterschiedlichen Auswirkungen auf nachgeschaltete pathophysiologische Prozesse (Cohen et al. 2012, Miller et al. 2002). Quantitative Forschungsmethoden können diesen Umfang an Messgrößen schwer erfassen und die Forschung ist noch lange nicht so weit, die gesamte Signalkaskade vom zentralen Nervensystem über alle stressempfindlichen Systeme bis hin zu allen potenziell pathophysiologisch relevanten Systemen in der Peripherie des Körpers zu verstehen. Daher wird sich mehr auf körpereigene Systeme fokussiert, von denen bereits bekannt ist, dass sie mit Stressreaktionen in Zusammenhang stehen und nachweislich eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krankheiten spielen. Das wichtigste System ist hierbei das angeborene Immunsystem mit seinen Entzündungsreaktionen. 

Innerhalb dieses Systems gibt es das Phänomen der der systemischen, niedriggradigen Entzündung, welche strikt von Entzündungen, ausgelöst durch Infektionen oder Verletzungen, getrennt werden muss.

 

Was ist eine systemische, niedriggrade Entzündung?

Die systemische, niedriggradige Entzündung zeigt sich nicht lokal, sondern generalisiert und in viel geringeren Ausmaß als z.B. akute Infektionen. Außerdem handelt es sich in der Regel um ein längerfristiges Phänomen, auch wenn es nach akuter Belastung zu vorübergehenden Veränderungen kommt. Es gibt keinen offensichtlichen Auslöser für diese Art von Entzündung (Black 2002), jedoch ist sie ein wichtiger Indikator bei der Vorhersage von Morbidität/Mortalität und wurde als Schlüsselfaktor bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Diabetes und altersbedingten Krankheiten wie Alzheimer identifiziert (Couzin-Frankel 2010).

 

Folgende Parameter gelten als Indikatoren für eine systemische Entzündungsaktivität (McInnis et al. 2014, Rohleder et al. 2007)

  • Plasmakonzentration von pro-inflammatorischen Zytokinen (IL-6, IL-1 beta, TNF-alpha)
  • C-reaktives Protein (CRP)

 

Weiterhin beginnt unser Verständnis in der Stressforschung über mitochondriale Gesundheit (Picard et Ewen 2018) und Telomerverkürzung (Epel et al. 2004). 

Stimulation systemischer Entzündungsreaktionen durch akuten Stress 

Die auf akuten Stress folgende Entzündungsreaktion wird durch Anforderungen aus der physischen Umwelt sowie aus dem sozialen Umfeld aktiviert (Black 2002).

Akuter Stress hat mannigfaltige Auswirkungen auf verschiedene Komponenten des Immunsystems, einschließlich der Anzahl und Zusammensetzung zirkulierender Leukozyten sowie die Zytokinsynthese (Segerstrom et Miller 2004).

Verschiedene Übersichtsarbeiten und Meta-Analysen kamen zu dem Schluss, dass akuter Stress zu einem signifikanten Anstieg von IL-1 beta, IL-6 und TNF-alpha führt und fanden keinen stressbedingten Anstieg von CRP (Marsland et al. 2017, Steptoe et al. 2007). Weiterhin ergab die Meta-Analyse von Marsland und Kolleg:innen, dass diese Ergebnisse unabhängig von Alter und Geschlecht sind. 

 

Weitere Assoziationen von Stressreaktionen und Entzündungsmakern:

  • Depressive Symptomatiken
    • Erhöhen Entzündungsmarker (IL-6, TNF-alpha und CRP) (Pace et al. 2009)
  • Charaktereigenschaften und anthropometrische Daten
    • Erhöhte Entzündungsmediatoren bei geringem Selbstwertgefühl (O’Donnell et al. 2008), hohe Feindseligkeit (Brydon et al. 2010) sowie bei einsamen Frauen (Hackett et al. 2012)
  • Niedriger sozio-ökonomischer Status (Brydon et al. 2004), Arbeitsstress (Hamer et al. 2006), geringes Selbstmitgefühl (Breines et al. 2014), geringe Eigenreflexion (Woody et al. 2016) und schlechter Schlaf (Heffner et al. 2012)können ebenfalls zu höheren entzündlichen Stressreaktionen führen
  • Körperliche Fitness (Hamer et Steptoe 2007) und ein geringer Körperfettanteil (McInnis et al. 2014) führen auf der anderen Seite zu einem geringeren IL-6-Stresslevel

Systemische, niedriggradige Entzündung bei chronischem Stress

Ein Stressor gilt dann als chronisch, wenn ungünstige psychosoziale Verhältnismäßigkeiten über einen längeren Zeitraum fortbestehen. Chronischer Stress kann die unterschiedlichsten Formen annehmen, die nicht bei allen Individuen gleich sind und im zeitlichen Verlauf sowie bei der Intensität deutlich variieren (Segerstrom et Miller 2004). 

Wie im Abschnitt „Wie unterscheidet sich akuter von chronischem Stress?“ bereits beschrieben, steht chronischer Stress mit verschiedenen Erkrankungen in Verbindung, u.a. Depressionen (Slavich et Irwin 2014) und kardiovaskuläre Erkrankungen (Kivimäki et al. 2006). Weiterhin bestehen Korrelationen zu weiteren Erkrankungen, die in unsere modernen Gesellschaften weit verbreitet sind. Hierbei wird von der internationalen Forschungsgemeinschaft vermutet, dass die systemische niedriggradige Entzündung eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese aller Krankheiten spielt (Glaser et Jiecolt-Glaser 2005, Segerstrom et Miller 2004, Slavich et Irwin 2014).

Die am besten erforschte Kohorte mit chronischem Stress, sind Personen, die Angehörige pflegen. Für diese Personengruppe werden Quer- oder Längsschnittsdaten erhoben und mit denen von nicht-pflegenden Personen verglichen. Als pflegende Person mit hohem Stresslevel steigt das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Haley et al. 2010) sowie das Risiko früher zu versterben (Schulz et Beach 1999).

Dabei scheint wieder die niedriggradige Entzündung eine wichtige Rolle zu spielen, wie mehrere Querschnittstudien herausfanden. Besonders der Plasmaspiegel von Interleukin-6 war in diesen Studien bei pflegenden Personen mit chronischem Stress deutlich erhöht (Gouin et al. 2012, von Känel et al. 2006, Lutgendorf et al. 1999, Mausbach et al. 2011).

Daten aus Längsschnittstudien wiesen darauf hin, dass die IL-6-Konzentration bei älteren Pfleger:innen von Alzheimer-Patienten über einen Zeitraum von sechs Jahren stärker anstieg als bei Kontrollpersonen (Kiecolt-Glaser et al. 2003) und dass die Dauer der Pflege mit höheren CRP-Spiegeln zusammenhing (von Känel et al. 2012).

Aber auch beruflicher Stress auf der einen und Arbeitslosigkeit auf der anderen Seite führen zu Veränderungen in entzündungsvermittelnden Parametern. So konnte eine Studie zeigen, dass Arbeitslosigkeit zu höheren IL-6 und CRP-Werten führte (Hintikka et al. 2009).

Höhere Entzündungswerte infolge von erhöhtem Stresslevel wurden z.B. bei Lehrer:innen (von Känel et al. 2008) beobachtet.  

 

Es gilt mittlerweile als gesichert, dass die gemachten Erfahrungen (positiv oder negativ) in der frühen Kindheit prägend für Psyche und Körper für die gesamte Lebensspanne sind. Bereits die Ernährung der Mutter während der Schwangerschaft beeinflusst die epigenetische Programmierung des Embryos, wie epidemiologische Studien belegen (Krauss-Etschmann et al. 2010). Negative Erfahrungen während kritischer, früher Entwicklungsfenster können als eine Form von chronischem Stress angesehen werden. Ein niedriger sozioökonomischer Status und die damit einhergehenden Einschränkungen korrelieren mit einer höheren systemischen Entzündungsaktivität im Jugend- und Erwachsenenalter. Miller und Kolleg:innen haben belegt, dass es zu einer erhöhten Expression von Entzündungsgenen in zirkulierenden Immunzellen im Erwachsenenalter kommt (Miller et al. 2009). Analog scheint dieses Verhältnis auch für die Plasmakonzentrationen von IL-6 und CRP zu gelten (Packard et al. 2011).

Kommt es in der frühen Kindheit zu intensiveren negativen Erfahrungen wie Misshandlung, Vernachlässigung und/oder Trauma, verstärken sich die oben genannten Effekte.

In einer hochwertigen Meta-Analyse aus dem Jahr 2016 mit mehr als 15.000 Proband:innen wurden starke Zusammenhänge zwischen den Plasmaspiegeln der wichtigsten Entzündungsmediatoren (IL-6, CRP und TNF-alpha) und Kindheitstraumata hergestellt. Diese starken Assoziationen scheinen bis ins höhere Erwachsenenalter bestehen zu bleiben und sind mit einem höheren Risiko für körperliche oder psychische Erkrankungen verbunden zu sein. Die Analyse ergab außerdem, dass Kindheitstraumata zu einem pro-inflammatorischen Entzündungszustand im Erwachsenenalter beiträgt, mit spezifischen Entzündungsprofilen, die von der spezifischen Art des Traumas abhängen (Baumeister et al. 2016).

 

Chronischer Stress kann, wie bereits gezeigt, viele unterschiedliche Formen annehmen und sich in verschiedenen Lebensphasen manifestieren. Die Auswirkungen auf die Entzündungsaktivität sind gut belegt, wobei die eigene Erfahrung bzw. Belastung durch den Stress eine Rolle bei den Veränderungen der Entzündungsmediatoren spielt. Die eigene Wahrnehmung und die kognitive Bewertung der Stressoren wirken sich also verschieden auf die Entzündungsaktivität aus (Rohleder 2019).

 

Lässt sich die gesteigerte Aktivität von Entzündungsmediatoren bei akutem oder chronischem Stress umkehren?

Eine hochwertige RCT-Studie aus dem Jahr 2013 untersuchte die Wirkung einer yogischen Meditation auf die Aktivität von entzündlichen Transkriptionskontrollwegen, die die Genexpression von Immunzellen beeinflussen. Eine 8-wöchige Meditationsintervention bei pflegenden Angehörigen von Demenzkranken führte zu einer Runterregulierung von pro-inflammatorischen Zytokinen, während immunglobulinbezogene Transkripte hochreguliert wurden. Dies zeigt, dass eine kurze yogische Meditation die gesteigerte Aktivität von Entzündungsmediatoren nach Stressexposition umkeheren und senken kann (Black et al. 2013). In einer weiteren Studie wurden ähnliche Effekte mit einer Stressbewältigungsinterventionen erzielt (Laudenslager et al. 2016)

 

Ab welchem Punkt werden wiederholte, akute Stressoren zu chronischem Stress?

Die Näherung an diese Fragstellung gestaltet sich wissenschaftlich gesehen problematisch, da es experimentellen Laborstudien an externer Validität mangelt, weil es sich immer um eine künstliche Stresssituation handelt. Somit lassen sich sich die beobachteten Reaktionen nicht 1:1 auf die wirkliche Belastung im Alltag übertragen. 

Das Konzept der belastenden Ereignisfolgen beschreibt am besten die Zeitspanne oder Phase zwischen akuten und chronischen Stress. Es basiert auf der Annahme, dass es eine Übergangsphase zwischen einer ersten, akuten Exposition gegenüber einem neuen Stressor und der anschließenden Entwicklung durch wiederholte Exposition zu etwas das als chronischer Stress bezeichnet werden könnte, gibt (Rohleder 2019).

Die wenigen verfügbaren Studien zu wiederholtem Stress deuten darauf hin, dass die Art und Weise, wie sich wiederholter akuter Stress in langfristige Veränderungen verwandelt, unterschiedlich ist. 

 

Zukünftige Studien müssen die Wissenslücke bei der Übergangsphase von akutem zu chronischem Stress weiter schließen, indem sie (langfristige) Gewöhnungseffekte von Stressreaktionen des Entzündungssystems näher untersuchen.  

 

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